药物/器械临床试验中不良事件对比浅析（二）

2023年05月29日来源：盛恩医药

临床试验

浅析

Clinical Trials

临床试验过程中往往难以避免不良事件的发生，不良事件并非意味着试验产品/疗法是无效或不安全的，某些不良事件的发生在一定程度上是预期的，并且在评估治疗效果时需要综合考虑安全性和有效性的权衡。当不良事件发生时，需要对其进行评估和分析，以确定其严重程度、频率和与治疗产品的关联性。不良事件的发生可能会引起对治疗产品安全性的担忧，特别是当不良事件严重、频率较高或与治疗产品/疗法的使用直接相关时。对于治疗产品而言这可能影响其进一步开发、审批和上市，或者对已经上市的产品进行监管措施，如修改产品标签、限制适应症、调整剂量等。然而对于某项新技术、新疗法而言会限制其推广应用。

以下是药物/器械临床试验中不良事件对比浅析（二）

不良事件在药物/医疗器械临床试验质量管理规范中均有定义

Clinical Trials

药物GCP中AE定义

指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。

器械GCP中AE定义

指在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关。

相同之处

不良事件的定义：无论是药物临床试验还是器械临床试验，都涉及受试者在试验过程中出现的不良医学事件。包括症状、体征、疾病和实验室检查异常：两者都可以表现为受试者的症状、体征的改变，或者通过实验室检查发现的异常。不良事件与试验产品关联性不确定：在两者中，不良事件不一定与试验药物或试验医疗器械有因果关系。这意味着不良事件的发生可能是由于其他因素，而不是试验产品本身。

不同之处

规范中两者对不良事件的界定时间点不同：药物GCP中AE为受试者接受试验用药后出现的不良医学事件，器械GCP中AE为在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件。

不良事件是不良的医学事件，即需要判定为“不良的”，而且是“医学事件”，不良事件一定发生在临床试验开始后，在药品GCP中定义为接受试验用药物后出现的不良医学事件，而在器械GCP中为在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，通常指签署知情同意书后，不管受试者是否已经接受试验产品；药品GCP和器械GCP对不良事件界定时间点略有不同，往往在受试者“使用”产品（药物/器械）前可能存在某些基础疾病，或现有疾病伴随的症状/潜在并发症，在“使用”产品前可能已经出现某些症状，或症状进展但未造成更严重的后果，随着时间的推移使用“产品”后进展为更严重的状况，如仅记录使用“产品”后的不良医学事件可能会影响其原因分析、判定，综合考虑更推荐从受试者签署知情同意书后则进行观察和记录不良事件。不良事件可以是原有症状、体征、实验室异常的加重或新诊断的疾病、实验室异常值等。依据不良事件的严重程度分为不良事件、严重不良事件，在药物GCP和器械GCP中均有明确的定义。

不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述、报告

Clinical Trials

在不良事件和严重不良事件的收集与评价过程中，需要明确不良事件的名称、对事件进行描述、确定事件的起止时间，判断事件的严重程度以及进行评价等。

不良事件名称的确定

不良事件的名称应该是医学术语。应优先使用医学诊断。即如果多项症状或体征可称为或归属于一种疾病或者损害的表现，则将此作为一个不良事件。如无法明确诊断，则使用症状/体征。当后期诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之前的症状/体征。在确定不良事件名称时，应确保每个不良事件名称由单一的事件组成，一个诊断、体征/症状就是一个不良事件。因此，当受试者出现“上吐下泻”的症状，记录其不良事件名称时，应记录为两个不良事件，如（1）腹泻和（2）呕吐，不应将两个症状记录为一个“腹泻和呕吐”。住院、手术、死亡等术语本身并非不良事件，而导致上述状况的原因，需要被记录为不良事件。当尚不确定上述状况的原因时，可以先将已知的信息，如住院、死亡等作为不良事件的名称，并在后续的随访中更新，细化上述信息。

不良事件的开始时间

不同研究方案对不良事件发生时间的界定可能不同。在研究开始前，各方沟通确定判断标准，有的研究以不良事件的“疾病诊断时间”为准，但以“出现症状的时间”作为不良事件开始时间更多见。从安全性评价的保守原则出发，以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患。由不良事件进展为严重不良事件者，其严重不良事件的发生时间多以不良事件判断升级为严重不良事件的日期开始计算严重不良事件发生时间，也有研究者从不良事件发生时间开始计算，时间判断的标准应当明确或在方案中记录清楚。

不良事件的随访

应依据不良事件的严重程度、诊疗常规和试验方案要求来确定随访频次。如果本次访视未结束的不良事件，应在下次访视时再次询问及记录; 如有合并用药，应收集并记录; 如在当地医院进行诊治者，应尽量收集当地医院处理记录和用药信息。具体要求应符合所在医疗机构的相关SOP规定。

不良事件的结束时间

应以不良事件痊愈、状态稳定、得到合理解释、受试者失访或死亡作为不良事件的结束时间。时间应尽量精确到某年某月某日，如信息收集不全，也应具体到某年某月。

不良事件的转归

不良事件转归选项（类别）在不同的CRF设计略有差异，如：症状消失（后遗症：有/无）、症状持续、症状缓解、症状加重、死亡、其他；依据产品类型选择药物/器械转归分类（可参考往期文章：药物/器械临床试验中不良事件对比浅析一）。在临床试验中，可能会发生受试者死亡事件。推荐根据 CDISC标准，当出现可能与不良事件有关的“死亡”结局时，“死亡”将被记录为不良事件的结果。

不良事件/严重不良事件的记录与描述

记录和描述不良事件信息至少应包括的要素: 名称、起始时间、终止时间或结局、严重程度、诊疗过程、相关性、合并用药等。器械SAE报告填写详见范本填写指南。

报告

应在研究过程中监控不良事件，及时汇总分析，当发生大规模、统一性的不良事件时应及早采取措施，保护受试者为首要。当发生严重不良事件时应按照药品GCP或器械GCP法规进行及时上报，往往不良事件的发现时间并非不良事件的开始时间。在撰写报告时应注意时间逻辑关系，如：发生时间、获知时间、报告时间、追踪时间、结束时间等，关注与产品相关的严重不良事件，获知后应及时上报伦理委员会。不一定与试验用药品有因果关系。

以产品注册上市为目的临床试验，对不良事件的监测和报告是确保治疗产品安全性评估全面准确的重要环节。相关的监管机构和伦理委员会会对不良事件进行审查和评估，并根据其严重程度和相关性作出相应的决策。临床试验的结果和其他临床数据，如疗效、效益、剂量反应关系等，也是评估治疗产品价值和安全性的重要因素。因此在评估治疗产品时，不良事件是一个重要的参考指标，但需要综合考虑其他因素，并进行全面的风险-效益评估。监管机构和医疗专业人员会根据不良事件和其他临床数据来制定决策和指导，以确保患者的安全和获得有效的治疗。

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